Serial "Jess i chłopaki" opowiada o Jess Day (Zooey Deschanel), która ma dwadzieścia kilka lat i właśnie dowiedziała się, że jej chłopak Spencer ją zdradza. Zrozpaczona postanawia z nim od razu zerwać i wyprowadzić się. Przez krótki czas mieszkała ze swoją najlepszą przyjaciółką Cece i jej koleżankami modelkami, ale wkrótce wyprowadza się od nich i postanawia odpowiedzieć na ogłoszenie trzech chłopaków, którzy szukają współlokatora do swojego loftu. W efekcie czego zamieszkuje razem z Nickiem (Jake Johnson), Schmidtem (Max Greenfield) i Coachem. Wkrótce Coach wyprowadza się, a na jego miejsce wprowadza się Winston – dawny lokator Schmidta i Nicka. A nie będzie jej łatwo wpasować się w życie męskie, bo do tej pory była przyzwyczajona bardziej do przebywania z koleżankami. Zresztą początkowo chłopaki też nie są zachwyceni nową współlokatorką, bo ta nie robi nic innego, tylko... płacze za byłym już chłopakiem. Z trzech jej współlokatorów to Nick wydaje się najbardziej twardo stąpający po ziemi. Nie wyszły mu jego plany życiowe (rzucił prawo po tym jak rozstał się z dziewczyną), więc został barmanem. Z kolei Schmidt to współczesny Casanova. Poznał Nicka i Winstona na uczelni, kiedy to miał problemy z otyłością. Od tego czasu ciężko pracował, aby stać się atrakcyjnym. Pracuje w firmie marketingowej zdominowanej przez kobiety i chociaż miał wiele przelotnych romansów, to nigdy nie był w poważnym związku. Trzeci lokator to uwielbiający współzawodnictwo Winston. Marzył on o zrobieniu kariery w koszykówce, niestety nie dostał się do NBA i teraz musi ułożyć sobie życie, w którym nie wszystko kręci się wokół kosza. Do grupy przyjaciół należy również Cece - przyjaciółka z dzieciństwa Jess. Cece jest modelką - piękną, inteligentną, ale i bardzo cyniczną. Poza tym bardzo opiekuje się Jess.